背景与现状

• 乳腺癌流行情况
  • 女性常见恶性肿瘤，男性约占1％
  • 2024年美国数据：占女性癌症新发病例32％，死亡人数15%
• 肝炎病毒感染情况
  • 全球约2.54亿人患乙肝，5000万人患丙肝
  • 我国乙肝中、高流行，HBsAg流行率6.1％，慢乙肝患者8600万例
  • 我国丙肝低流行，但感染者近1000万
• 乳腺癌患者病毒再激活风险
  • 化疗可能致HBVr或HCVr，引发严重肝损伤
  • HBVr病情更重，预后更差

乳腺癌患者化疗期间HBVr和HCVr的现状

• HBVr现状
  • 国内HBV新发人数及发病率情况
  • HBV治疗目标与临床治愈情况
  • 乳腺癌患者HBV标志物阳性率
  • 乳腺癌人群HBV感染率与既往感染率
  • 化疗常用药物及蒽环类药物诱导HBVr机制
  • 不同筛查情况患者HBVr发生率
  • 不同预防情况患者HBVr发生率
  • 全国新发人数和发病率呈上升趋势
  • 乳腺癌人群HBV感染率与既往感染率高于其他人群
  • 蒽环类化疗药物可诱导HBVr
  • 未经预防的乳腺癌患者HBVr发生率约20％ - 41％
  • 预防性抗病毒治疗可降低HBVr发生率
• HCVr现状
  • 全球及国内HCV感染情况
  • 不同研究中肿瘤患者HCVr发生率
  • 乳腺癌患者化疗后HCVr情况及相关治疗案例
  • 癌症患者HCV感染与严重急性肝损伤发生率关系
  • 国内肿瘤患者化疗后HCVr发生率18.1％
  • 国外肿瘤患者化疗后HCVr发生率36％
  • 乳腺癌患者化疗后HCVr有相关病例报道
• 推荐建议
  • 关注乳腺癌患者化疗中HBVr和（或）HCVr风险及影响

乳腺癌患者化疗期间HBVr和HCVr的发病机制及危险因素

• 发病机制
  • HBVr机制
    • 感染自然病程决定因素
    • cccDNA存在与HBVr风险
    • 化疗药物诱导HBVr过程三阶段
    • 化疗药物对HBV复制的直接刺激作用
    • 化疗抑制免疫反应，致淋巴细胞凋亡，引发病毒复制
    • 分三个阶段：免疫抑制、免疫恢复攻击肝细胞、肝功能恢复
    • 化疗药物可能直接刺激HBV复制
  • HCVr机制
    • 免疫抑制与病毒复制及肝损伤关系
    • HBV与HCV感染者病死率情况
    • 化疗后免疫抑制，病毒复制增强，感染肝细胞增加
    • 免疫功能恢复导致被感染细胞破坏和肝损伤
• 危险因素
  • 病毒学因素
    • HBVr病毒学危险因素
      • HBV DNA水平与HBVr风险
      • 血清学标志物与HBVr风险
      • HBV基因型与HBVr关系
      • 高HBV病毒载量、HBsAg阳性、抗 - HBc阳性、HBeAg阳性为风险因素
    • HCVr病毒学危险因素
      • HCV基因异质性与HCVr风险
      • HCV基因2c型与1b型患者HCVr风险差异
      • HCV基因2c型患者风险更高
  • 药物
    • 化疗药物
      • 化疗药物抑制淋巴细胞功能致HBVr机制
      • 乳腺癌化疗常用蒽环类药物致HBVr风险
      • 环磷酰胺增加HBVr风险情况
      • 不同研究中阿霉素和环磷酰胺辅助治疗患者HBVr发生率
      • 致HCVr的化疗药物案例
      • 蒽环类、环磷酰胺等可致HBVr；多种化疗药物有致HCVr病例报道
    • 免疫抑制剂
      • 利妥昔单抗等免疫抑制药物致HBVr风险
      • 肾上腺皮质激素增加HBVr风险机制及相关研究
      • 利妥昔单抗和高剂量类固醇致癌症患者HCVr风险
      • 乳腺癌患者使用地塞米松增加病毒再激活风险情况
      • 利妥昔单抗、肾上腺皮质激素等增加HBVr和HCVr风险
  • 其他因素
    • HBVr：年龄较大、男性、肝硬化等
    • HCVr：感染时年龄＞40岁、男性、合并糖尿病等

乳腺癌患者化疗相关HBVr危险因素与风险分层

• 危险因素
  • 年龄较大、男性、肝硬化
  • 感染HCV时年龄＞40岁、合并糖尿病、嗜酒、合并感染HBV、合并感染人类免疫缺陷病毒致免疫功能低下
• 风险分层
  • 高危因素：预测HBVr率≥10%，如蒽环类化疗药物、抗CD20单克隆抗体等
  • 中危因素：预测HBVr率≥1%~＜10%，如细胞毒性化疗（除蒽环类）等
  • 低危因素：预测HBVr率＜1%，如甲氨蝶呤等
  • 不确定因素：如阿巴西普等

乳腺癌患者化疗期间HBVr和HCVr的诊断

• HBVr 的诊断
  • 定义：HBV携带者或感染恢复期患者接受治疗后，血清HBV DNA复制增加甚至肝损伤，临床表现与原发性HBV感染相似
  • 诊断标准
    • 《慢性乙型肝炎防治指南（2022 年版）》：HBsAg阳性／抗 - HBc阳性，或HBsAg阴性／抗 - HBc阳性患者接受治疗时，HBV DNA较基线升高≥2log10等；HBsAg阳性／抗 - HBc阳性，或HBsAg阴性／抗 - HBc阳性患者接受免疫抑制治疗或化学治疗时，HBV DNA较基线升高≥2log10（100倍），或基线HBV DNA阴性者转为阳性，或HBsAg由阴性转为阳性
    • 亚太肝病学会（APASL 2021版）：慢性HBV感染和HBsAg阴性／抗 - HBe阳性患者不同情况的标准；慢性HBV感染的HBVr（HBsAg阳性）：HBV DNA水平较基线水平增加≥2log10（100倍）；在基线时无法检测到HBV DNA的人中检测到＞100IU／mL水平的HBV DNA；在免疫抑制治疗开始后，HBVr（HBsAg阴性／抗 - HBe阳性）：HBsAg血清转化，HBsAg阴性转为阳性；HBsAg阴性时HBV DNA阴性转为HBV DNA阳性
    • 美国肝病研究学会（AASLD 2018）＆美国临床肿瘤学会（ASCO 2020版）：慢性HBV感染和既往HBV感染患者不同情况的标准，及HBVr相关肝炎诊断标准；慢性HBV感染的HBVr：HBV DNA较基线增加≥2log₁₀（100倍），或基线时无法检测到HBV DNA者，检测到HBV DNA≥3log₁₀（1000）IU／mL；或无法获得基线数据者，检测到HBV DNA≥4log₁₀（10,000）IU／mL；既往HBV感染的HBVr：可检测到HBV DNA；HBsAg阴性转为阳性。HBVr相关肝炎的诊断标准为在HBVr的基础上，ALT升高3倍以上并＞100U／L
• HCVr 的诊断
  • 标准：HCV RNA滴度增加10倍及以上或从不可检测到可检测状态，HCVr相关肝炎需满足一定条件
  • HCVr诊断标准：HCV RNA滴度增加10倍及以上或从不可检测状态到可检测状态（≥25IU／mL）；HCV RNA滴度增加10倍以下或持续不可检测状态定义为病毒轻微波动
  • HCVr相关肝炎诊断：化疗期间在无肝脏受累、未使用其他肝毒性药物、近期无输血史、无其他全身感染的患者中，ALT升高至少3倍以上，且HCV RNA滴度增加≥10倍

乳腺癌患者化疗期间HBVr和HCVr的预防管理

HBVr 的预防管理

• 筛查
  • 不同学会建议不同，我国指南建议所有接受相关治疗患者开始治疗前常规筛查
  • 不同组织建议：美国疾病控制与预防中心、欧洲肝病学会和亚太肝病学会建议所有接受化疗或免疫抑制疗法的患者均应接受HBV筛查；美国肝病学会和美国临床肿瘤学会则推荐筛选HBVr危险因素为中等和高风险的患者接受HBV筛查；我国《慢性乙型肝炎防治指南（2022年版）》建议，所有接受化疗、靶向治疗及免疫抑制剂治疗的患者，开始治疗前应常规筛查HBsAg、抗 - HBs及抗 - HBc，HBsAg阳性和（或）抗 - HBc阳性患者，应进一步检测HBV DNA
  • 临床建议：临床医生对乳腺癌接受化疗前应常规筛查HBV，积极预防，以期减少HBVr的发生
• 基于HBV血清学的预防性治疗
  • HBsAg阳性患者应在治疗前2 - 4周接受抗病毒治疗，不同血清学情况有不同处理
  • 抗病毒药物建议选用核苷（酸）类似物，介绍了常见药物特点及用法
  • HBsAg阳性患者：无论基线HBV DNA水平如何，应在免疫抑制治疗或化疗开始前2 - 4周接受抗病毒治疗，并在化疗期间继续进行
  • HBsAg和抗 - HBc阴性患者：在免疫抑制治疗或化疗后HBVr的风险较低，不常规进行预防性抗病毒治疗
  • 我国指南建议：HBsAg和（或）HBV DNA阳性者应在开始接受化疗、靶向治疗及免疫抑制剂治疗前，应预防性抗病毒治疗至少1周以上，急需治疗者可同时应用抗病毒治疗；对于HBsAg阴性／抗 - HBc阳性而HBV DNA阴性，可每1 - 3个月监测HBV DNA、HBsAg和ALT水平，当HBV DNA或HBsAg转为阳性，应立即启动抗病毒治疗
  • 抗病毒药物：建议选用核苷（酸）类似物（NAs），包括恩替卡韦（ETV）、富马酸替诺福韦二吡呋酯（TDF）、富马酸丙酚替诺福韦酯（TAF）或富马酸艾米替诺福韦酯（TMF）
• 预防性抗病毒治疗停药时机
  • 不同学会和我国指南有不同建议，具体停药需多学科评估
  • 美国胃肠病学会和欧洲肝病学会：在停止免疫抑制治疗后至少应继续抗病毒治疗6个月
  • 亚太肝病学会：在肝病学家的指导下，对于HBsAg阳性患者，如果没有严重的肝纤维化或肝硬化，或在开始NAs治疗前HBV DNA水平较低（＜2000IU／mL），及持续HBsAg阴性但抗 - HBc阳性的患者，则在完成免疫抑制治疗后6个月可考虑结束治疗
  • 我国《慢性乙型肝炎防治指南（2022年版）》：对于慢性HBV携带状态和非活动性HBsAg携带状态，或HBsAg阴性、抗 - HBc阳性、采用NAs预防性治疗患者，在化疗、靶向治疗及免疫抑制剂治疗结束后，应继续抗病毒治疗6 - 12个月。可根据患者基线HBV DNA水平初步判断停药时间，若患者的基线HBV DNA水平不超过5log₁₀拷贝／mL，可考虑在免疫抑制剂或细胞毒性药物治疗结束后的6个月内停止预防性治疗；如果患者基线HBV DNA水平超过5log₁₀拷贝／mL，则应继续治疗，直到满足一般患者的抗病毒治疗停药标准后，才可考虑停止治疗。具体停药时间需多学科评估。符合慢性乙型肝炎抗病毒治疗指证的乳腺癌患者，抗病毒治疗的疗程和停药原则与慢性乙型肝炎患者相同
• 治疗中的监测管理
  • 治疗前基线检测，治疗中定期监测，警惕不良反应，必要时挽救治疗和耐药检测
  • 有肝炎时辅以抗炎保肝治疗，合理选择药物联合应用
  • 基线检测：治疗前应进行生化指标（如ALT、胆红素、白蛋白）、病毒学和血清学标志物（如HBV DNA、HBsAg、HBeAg、抗 - HBe）检测，必要时检测血常规、肌酐、血磷和肾小管功能指标
  • 定期检测：每3 - 6个月进行一次血常规、肝功能、HBV DNA和血清标志物检测
  • 不良反应监测：警惕NAs类药物少见的严重不良反应，如肾功能不全、低磷性骨病、肌炎和乳酸酸中毒。用药前询问病史，治疗中监测血肌酐、肌酸激酶和乳酸脱氢酶，异常及时停药并治疗
  • HBV DNA升高处理：若HBV DNA定量较治疗中最低值升高超过2log₁₀IU／mL，排除依从性问题后，应迅速进行挽救治疗并进行耐药检测
  • 肝炎治疗：有肝炎发生时，接受抗病毒治疗的同时，辅以抗炎保肝治疗，综合评估决定是否采用，合理选择2 - 3种药物联合应用，避免过量使用
• 推荐意见
  • 不同血清学情况患者的抗病毒治疗建议
  • 推荐2：HBsAg和HBV DNA阳性的乳腺癌患者，既往已抗病毒治疗则继续，未治疗者化疗前应预防性抗病毒治疗至少1周以上，急需治疗可多学科讨论是否和化疗同步，化疗期间持续治疗
  • 推荐3：HBsAg阳性和HBV DNA阴性的乳腺癌患者，化疗前应开始预防性抗病毒治疗至少1周以上，化疗期间持续治疗，急需治疗可同时应用
  • 推荐4：HBsAg阴性／抗 - HBc阳性、HBV DNA阳性的乳腺癌患者，化疗前应开始预防性抗病毒治疗至少1周以上，化疗期间持续治疗，急需治疗可同时应用
  • 推荐5：HBsAg阴性／抗 - HBc阳性而HBV DNA阴性的患者，化疗、靶向治疗及免疫抑制剂治疗期间，每1 - 3个月监测HBV DNA、HBsAg和肝功能水平，阳性时立即启动抗病毒治疗
  • 推荐6：HBsAg和抗 - HBc阴性的乳腺癌患者，免疫抑制治疗或化疗后HBVr风险低，不常规预防性抗病毒治疗
  • 推荐7：HBV抗病毒治疗药物建议选用核苷（酸）类似物（NAs），优选耐药屏障高的药物，如恩替卡韦（ETV）、富马酸替诺福韦二吡呋酯（TDF）、富马酸丙酚替诺福韦酯（TAF）或富马酸艾米替诺福韦酯（TMF）
  • 推荐8：采用HBV抗病毒预防性治疗的乳腺癌患者，化疗后应继续抗病毒治疗6个月或更长时间，根据基线HBV DNA水平和治疗反应确定停药时间，超过5log₁₀拷贝／mL需满足一般停药标准后停药
• 各国指南预防策略对比
  • 包括筛查人群、项目、预防指证、用药疗程和药物选择等方面

HCVr 的预防管理

• 筛查
  • 建议血液系统恶性肿瘤患者化疗前普遍HCV筛查，其他癌症患者尚无循证指南
  • 欧洲肝脏研究协会建议所有恶性肿瘤患者癌症治疗前进行HCV感染筛查
  • 检测抗 - HCV、HCV RNA判断HCV感染，不推荐血清HCV RNA作常规筛查工具
  • 抗 - HCV阳性结合HCV RNA评估病毒活动性
  • 推荐乳腺癌患者化疗前常规进行HBV／HCV筛查，阳性者进一步检测评估风险
  • 建议：目前建议血液系统恶性肿瘤患者在化疗前普遍进行HCV筛查，欧洲肝脏研究协会建议所有恶性肿瘤患者在癌症治疗前应进行HCV感染筛查
  • 检测项目：通常检测抗 - HCV、HCV RNA，不推荐将血清HCV RNA作为癌症患者HCV感染的常规筛查工具。抗 - HCV阳性结合HCV RNA评估病毒活动性
  • 推荐9：乳腺癌患者化疗前应常规进行HBV／HCV的筛查，包括HBsAg、抗 - HBs、抗 - HBc及抗 - HCV，阳性者进一步检测HBV DNA和（或）HCV RNA评估风险
• 预防性治疗
  • HCV RNA阴性，化疗期间密切监测HCV RNA及肝功能变化
  • HCV RNA定量阳性，DAAs是首选用药，根据患者基因型选择合适药物
  • 推荐HCV RNA阳性乳腺癌患者化疗前先考虑DAAs治疗，由感染病专家评估选药
  • HCV RNA阴性：暂无指南支持预防性抗病毒治疗，化疗期间密切监测HCV RNA及肝功能变化
  • HCV RNA阳性：抗病毒用药时机及方案暂无定论，DAAs为首选用药
  • DAAs药物：索磷布韦/维帕他韦、可洛派韦/索磷布韦等，不同药物适用不同基因型患者
  • 推荐：HCVRNA阳性乳腺癌患者，化疗前首选DAAs治疗，由感染病专家评估选药
• 药物相互作用
  • 化疗期间用DAAs治疗应避免与化疗药相互作用，部分相互作用可能加重骨髓抑制
  • 避免使用利托那韦
  • 可查阅药物说明书或数据库判断，检查共同用药必要性，必要时停用或换替代药
  • 具体处理流程参见相关专家共识
  • 避免化疗与抗病毒药物相互作用，部分相互作用可能加重骨髓抑制
  • 避免使用利托那韦，可查阅说明书或数据库判断相互作用
  • 处理流程参见《丙型肝炎直接抗病毒药物应用中的药物相互作用管理专家共识》
• 个体化治疗
  • DAAs治疗应个体化，由癌症治疗计划确定
  • 禁忌证：怀孕、癌症不受控制、预期寿命＜12个月且不能补救、对DAAs过敏或不耐受、DAAs与癌症治疗药有显著相互作用
  • 治疗应个体化，由癌症治疗计划确定
  • 禁忌证：怀孕、癌症不受控制、预期寿命＜12个月等
• 治疗疗程
  • 普通HCV感染者治疗方案持续12周，癌症患者DAAs治疗持续时间数据匮乏
  • 部分基因型HCV感染癌症患者，8周DAAs治疗可行有效
  • 治疗中监测ALT水平，按标准处理
  • 推荐多学科团队讨论制定乳腺癌患者化疗期间HBVr／HCVr治疗策略
  • 普通HCV感染者治疗12周，癌症患者数据匮乏
  • 部分基因型癌症患者8周治疗可行有效，需大规模研究确认
  • 监测ALT水平，异常时按情况处理
  • 推荐：多学科团队讨论制定治疗策略，防止肝脏并发症

乳腺癌患者化疗期间HBVr合并HCVr的预防管理

• HBV和HCV合并感染在部分国家常见，抗HCV治疗中部分合并HBV慢性感染患者会发生HBVr
• HBsAg阳性患者抗HCV治疗期间及结束后3个月内，联合ETV、TDF和TAF治疗并密切监测
• HBsAg阴性、抗 - HBc阳性者，每月检测血清HBV DNA定量和HBsAg，阳转应用NAs治疗
• 欧洲肝脏研究协会建议监测ALT，异常则检测HBsAg和HBV DNA
• HBV/HCV合并感染常见，DAAs治疗HCV时部分患者会HBVr
• HBsAg阳性：筛查HCV抗体，阳性则定量检测，阳性用DAAs治疗，联合ETV等并监测
• HBsAg阴性、抗 - HBc阳性：检测HBV DNA和HBsAg，阳转用NAs治疗，监测ALT

乳腺癌相关HBVr和HCVr预防管理展望

• “健康中国2030”规划纲要旨在维持HBV、HCV低流行水平
• 现有指南为乳腺癌化疗后HBVr、HCVr防治提供参考，但乳腺癌防治指南未提及相关内容
• 建议在HBV流行地区将化疗前HBV筛查及处理列入乳腺癌诊治规范，完善HCVr防治策略
• 《“健康中国2030”规划纲要》利于维持HBV、HCV低流行水平
• 现有肝病指南为诊疗提供参考，但乳腺癌防治指南未提及相关内容
• 建议：HBV流行地区将HBV筛查列入诊治规范，完善HCVr防治策略

相关缩写注释

• HBV：乙型肝炎病毒
• HCV：丙型肝炎病毒
• HBVr：乙型肝炎病毒再激活
• HBsAg：乙型肝炎病毒表面抗原
• 抗 - HBc：乙型肝炎病毒核心抗体
• TNF：肿瘤坏死因子
• DAAs：直接抗病毒药物
• 类固醇a：泼尼松
• 抗CD20单克隆抗体b：利妥昔单抗，奥法木单抗，奥妥珠单抗
• 高效抗TNF剂：阿达木单抗，英夫利昔单抗，戈利木单抗，赛妥珠单抗
• 免疫检查点抑制剂d：抗PD - 1（纳武单抗／帕博利珠单抗），抗PD - L1（阿特珠单抗），抗CTLA - 4（伊匹木单抗）
• 酪氨酸激酶抑制剂：伊马替尼，尼罗替尼，达沙替尼，厄洛替尼，吉非替尼，奥希替尼，阿法替尼
• 低效抗TNF剂f：依那西普
• 蛋白酶体抑制剂s：硼替佐米，优特单抗